清华孟安明院士Nature子刊揭示重要信号机制
来源：生物通 2013-4-18 何嫱
来自威尼斯9499登录入口、中科院动物研究所的研究人员，在胚胎发育调控研究中取得新的突破性进展，证实中内胚层发育过程中，Araf激酶通过直接磷酸化Smad2的连接区域（linker region）对抗了Nodal-Smad2活性。相关研究论文发表在4月16日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
领导这一研究的是现任职威尼斯9499登录入口，并兼中科院动物研究所所长的孟安明（Anming Meng）教授。其主要从事脊椎动物胚胎的分子发育生物学研究。曾在Science、Cell、Developmental Cell等国际著名学术刊物上发表大量重要研究成果。2007年当选为中国科学院院士，2008年被评为发展中国家科学院院士。
TGF-β超家族成员在发育、干细胞自我更新和分化、以及疾病中发挥着多方面的作用。小鼠和斑马鱼功能丧失研究证实TGF-β超家族中的Nodal是中胚层和内胚层诱导的必要条件。在爪蟾晚期囊胚中，由于几个Nodal基因空间差异性表达，而导致的从背侧到腹侧Nodal信号梯度，决定了沿着背腹轴不同的中胚层命运。
在信号传导过程中，Nodal配体结合并激活膜受体，随后磷酸化下游效应蛋白Smad2和/或Smad3 C末端SXS模体内的丝氨酸残基；磷酸化Smad2/3与Smad4形成复合体，这些复合体从胞质易位到细胞核中调节了许多靶基因的转录。此外，在小鼠中敲除Smad2或在斑马鱼中干扰Smad2/3都可以阻断中内胚层发育。Smad2还在小鼠胚胎干细胞的中内胚层发育中起重要作用。
为了更深入地了解胚胎发育过程中Smad2/3的活性调控机制，研究人员在斑马鱼胚胎中，利用酵母双杂交筛查了Smad2-/3的结合配体。发现的其中一个配体Araf，是Raf激酶家族成员。通常情况下Araf受到Ras激活，会转而激活MEK/ERKs。
进而，在斑马鱼胚胎中研究人员证实，Araf以一种Mek/Erk非依赖性方式，通过结合和磷酸化Smad2的连接区域，加速活化Smad2降解，从而减弱Smad2信号。通过直接抑制Smad2信号传导，Araf对抗了中内胚层诱导以及Nodal/Smad2信号图式发育活性。抑制Araf可导致Smad2连接区磷酸化下降，活性Smad2水平增高；由此导致胚胎具有过量的中内胚层前体，成为背侧化形式（dorsalize）。
这些研究发现为我们开辟了新的研究方向，在未来更深入地了解Raf 调控TGF-β信号机制，以及在多种生物学和病理学过程中的潜在意义。
